project3-2_ 妊娠高血圧

３−２. 妊娠時疾患とレニン・アンジオテンシン系

Last updated on 130521 by K.S., Y.K. and Taro

１）RA系の機能亢進と妊娠高血圧症候群（妊娠高血圧マウスの開発）

　　妊娠に伴って母体では様々な生理変化が生じ、様々な妊娠イベントに対して母体が適応することで、妊娠恒常性が維持されています。一方で、これら妊娠環境の変化への不適応は、妊娠時疾患の発症へと繋がります。妊娠高血圧症候群は、代表的な妊娠時疾患で、発症率は全妊婦の約5%と高頻度です。妊娠後期の高血圧や腎障害を主病態とし、各臓器傷害や子宮内胎児発育遅延などを呈し、重篤な場合は母子の生命にとって大きなリスクとなっています。しかしながら、対象が母体と胎児であることがから、研究は困難であり、現在まで発症原因は特定されておらず、有効な治療法も確立されていません。

　　深水研究室では、ヒト・アンジオテンシノーゲン遺伝子導入マウスの雌に、ヒト・レニン遺伝子導入マウスの雄を交配することで、妊娠したメスマウスが妊娠後期に顕著な高血圧を引き起こすことを明らかとしました（妊娠高血圧マウス）。この妊娠高血圧マウスは、妊娠後期の高血圧に加えて、顕著な尿タンパクや心臓、胎盤の組織傷害、また、胎児の子宮内発育遅延など、ヒトの妊娠高血圧症候群と類似した症状を示します（Science 1996、Mol. Endocrinol. 2005、Lab. Invest. 2008）。

　これまでの解析から、AII受容体であるAT1aが病態の発症や進展に重要であること、をAT1a遺伝子ノックアウトマウスや、AT1受容体阻害剤を用いた解析から明らかにしています（FASEB J. 2004、Hypertens. Res. 2008、Vasc. Healt. Risk Manag. 2009、J. Biochem. 2011、Mol. Med. Reports 2013）。最近ヒトにおいてもAT1シグナルの亢進が妊娠高血圧症候群のリスクを大きく高める可能性が報告されつつあり、深水研究室では現在、妊娠高血圧マウスを用いて、AT1シグナル下流にて存在する、病態の形成と進展の責任因子の解析を行っています。

２）妊娠高血圧症候群が産後の母体に与える影響

　　妊娠高血圧症候群は、妊娠中の高血圧や蛋白尿を主徴とする疾患ですが、近年、産後の母体の心血管疾患発症リスクを増加させることが報告されています。また、授乳は母体の閉経後の心疾患発症リスクを低下させる一方で、妊娠中から産後に起こる心不全（周産期心筋症）の発症に関連することが示唆されています。しかしながら、妊娠高血圧症候群と授乳の両者が産後の心臓に与える影響は不明でした。そこで当研究室では、前述の妊娠高血圧モデル（PAH）マウスを用いて、産後のPAH マウス心臓に対する授乳の影響を検討しました。その結果、授乳を行ったPAH マウスにおいて心収縮力の低下が認められました（野生型マウスでは授乳を行っても心機能は正常でした）。この結果により、妊娠高血圧の既往がある場合、授乳は産後母体における心収縮力低下の原因となる可能性が示唆されました(Endocrinology 2013) 。

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